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BMC Infectious Diseases volumen 23, Número de artículo: 374 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Los estudiantes universitarios comúnmente recibieron vacunas contra el COVID-19 antes de regresar a los campus de EE. UU. en el otoño de 2021. Dada la probable variación inmunológica entre los estudiantes según las diferencias en el tipo de serie primaria y/o dosis de refuerzo recibidas, realizamos investigaciones serológicas en septiembre y diciembre de 2021 en un gran campus universitario en Wisconsin para evaluar los niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2.

Recolectamos muestras de sangre, información demográfica e historial de vacunas y enfermedades de COVID-19 de una muestra de conveniencia de estudiantes. Se analizaron los niveles de anticuerpos anti-pico (anti-S) y anti-nucleocápside (anti-N) en los sueros utilizando unidades de anticuerpos de unión estandarizados por la Organización Mundial de la Salud por mililitro (BAU/mL). Los niveles se compararon entre las series de vacunas primarias categóricas contra el COVID-19 recibidas y el estado de refuerzo de ARNm de COVID-19 binario. La asociación entre los niveles de anti-S y el tiempo transcurrido desde la dosis de vacunación más reciente se estimó mediante regresión lineal de efectos mixtos.

En total, participaron 356 estudiantes, de los cuales 219 (61,5 %) habían recibido una serie primaria de vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech o Moderna y 85 (23,9 %) habían recibido vacunas de Sinovac o Sinopharm. Los niveles medianos de anti-S fueron significativamente más altos para los receptores de la serie de vacunas primarias de ARNm (2,90 y 2,86 log [BAU/mL], respectivamente), en comparación con los que recibieron las vacunas Sinopharm o Sinovac (1,63 y 1,95 log [BAU/mL], respectivamente) . Los receptores de la vacuna Sinopharm y Sinovac se asociaron con una disminución significativamente más rápida de anti-S con el tiempo, en comparación con los receptores de la vacuna de ARNm (P < 0,001). En diciembre, 48/172 (27,9 %) de los participantes informaron haber recibido un refuerzo de la vacuna de ARNm contra la COVID-19, que redujo las discrepancias de anticuerpos anti-S entre los tipos de vacunas de la serie primaria.

Nuestro trabajo avala el beneficio del refuerzo heterólogo frente a la COVID-19. Las dosis de refuerzo de la vacuna de ARNm de COVID-19 se asociaron con aumentos en los niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2; Después de una dosis de refuerzo de ARNm, los estudiantes que recibieron la serie primaria de ARNm y no ARNm se asociaron con niveles comparables de anti-S IgG.

Informes de revisión por pares

La disponibilidad generalizada de vacunas contra la enfermedad por coronavirus (COVID-19) en los Estados Unidos ayudó a que las universidades de los EE. UU. ofrecieran un regreso al aprendizaje presencial durante el año académico 2021-2022. La vacunación fue un componente importante de las políticas de mitigación de COVID-19 en los campus universitarios debido al mayor riesgo de transmisión asociado con viviendas colectivas (p. ej., dormitorios), entornos de aprendizaje de grupos grandes y actividades en entornos sociales (p. ej., fiestas, eventos deportivos o bares). ) [1,2,3,4,5]. Durante el otoño de 2021, estuvieron disponibles varias vacunas contra el SARS-CoV-2, el virus causante de la pandemia de COVID-19. La Administración de Alimentos y Medicamentos había aprobado o autorizado tres vacunas para uso de emergencia, incluidas las vacunas de plataforma de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna, y Janssen de Johnson & Johnson (J&J/Janssen), una vacuna de plataforma basada en vectores [6]. Otras vacunas estaban disponibles internacionalmente con la aprobación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluidas las vacunas de Sinopharm (BIBP) y Sinovac (CoronaVac), ambas vacunas de plataforma de virus completo inactivado (IWV) [7].

La Universidad de Wisconsin (UW) en Madison, Wisconsin, es una gran universidad pública en un entorno urbano con más de 45 000 estudiantes en el campus cada año académico. No se requería recibir la vacuna COVID-19 para los estudiantes que regresaron al campus en septiembre de 2021; sin embargo, la UW informó que el 88 % del alumnado había ofrecido prueba de haber completado la serie primaria completa de vacunación contra la COVID-19 antes de la primera semana de clases [8]. En particular, UW informó que 6480 estudiantes internacionales se inscribieron durante el otoño de 2021, lo que sugiere que se recibió un cuerpo estudiantil con una combinación de diversas plataformas de vacunas contra el COVID-19 [9]. Esto podría haber tenido implicaciones para la mitigación de la COVID-19 en el campus dada la eficacia variable contra los resultados de la COVID-19 y las diferentes respuestas inmunitarias asociadas con varios tipos de vacunas contra la COVID-19 [10,11,12,13,14,15,16].

Durante el semestre de otoño del año académico 2021–2022 en la UW, realizamos una encuesta serológica para medir los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 dentro de esta población altamente vacunada y heterogénea. Nuestro primer objetivo de investigación fue cuantificar los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 asociados con diferentes tipos de plataformas de vacunas contra el COVID-19 (es decir, ARNm, basadas en vectores e IWV). Durante nuestra investigación, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. recomendaron una dosis de refuerzo de una vacuna contra el COVID-19 de ARNm para todas las personas de ≥16 años. Esto nos llevó a nuestro segundo objetivo, que era cuantificar los efectos de las dosis de refuerzo en los niveles de anticuerpos entre los estudiantes que habían recibido diferentes tipos de vacunas primarias.

Visitamos el campus de la UW al comienzo del semestre (del 7 al 11 de septiembre de 2021) y al final del semestre (del 7 al 12 de diciembre de 2021) durante el semestre de otoño del año académico 2021-22. Antes de la iteración del proyecto de septiembre y diciembre, enviamos un correo electrónico de reclutamiento a los estudiantes que viven en viviendas afiliadas a la UW (por ejemplo, dormitorios). Este correo electrónico informó a los estudiantes sobre el proyecto de serología y contenía un enlace a un cuestionario que solicitaba información demográfica y de vacunación contra el COVID-19 autoinformada. Si los estudiantes querían participar en el proyecto de serología, debían completar el cuestionario.

A los estudiantes se les permitió participar tanto en septiembre como en diciembre. La información demográfica recopilada en septiembre incluyó edad, sexo, raza y etnia, año de clase y condiciones de salud inmunocomprometidas (basadas en el estado de SIDA/VIH autoinformado, trasplante de órgano reciente u otros). Para el cuestionario demográfico de diciembre, agregamos una pregunta sobre el país de residencia porque notamos que una proporción sustancial de estudiantes internacionales había participado en septiembre.

La Tabla 1 resume el programa de dosis y el tipo de vacunas COVID-19 evaluadas por nuestro proyecto. Según la política de UW, para optar por no participar en las pruebas virales semanales de COVID-19, los estudiantes debían informar los datos de vacunación de COVID-19 a UW. Los datos de vacunación de UW se actualizaron de forma rutinaria durante el semestre de otoño de 2021. UW nos proporcionó estos datos, que incluían fechas de vacunación, número de dosis y tipo. Los datos de vacunación de los estudiantes recopilados por la UW se utilizaron para validar la información de vacunación autoinformada del cuestionario en línea. Si ocurrieron desacuerdos entre la información de vacunación autoinformada y recopilada por UW (relacionada con los tipos de vacunas, las fechas de las dosis o el estado general de la vacuna), nos remitimos a los datos recopilados por UW. UW consideró que la finalización de cualquier serie primaria estaba completamente vacunada.

En este proyecto, evaluamos los anticuerpos IgG dirigidos a las proteínas de pico y nucleocápside del SARS-CoV-2 (anti-S y anti-N, respectivamente). La Tabla 1 resume qué anticuerpos se espera que produzca cada vacuna COVID-19; La infección por SARS-CoV-2 debería provocar una respuesta tanto anti-S como anti-N. Estas distinciones son importantes para comprender nuestros resultados. Por ejemplo, es probable que un estudiante vacunado con una vacuna de ARNm, pero con una respuesta anti-N detectable, haya estado infectado previamente con SARS-CoV-2.

Recolectamos muestras de sangre de los estudiantes (5 ml a 8 ml) en un sitio de flebotomía designado en el campus durante los puntos de tiempo del proyecto de septiembre y diciembre. Almacenamos toda la sangre recolectada en tubos vacutainer con separador de suero de 10 ml durante un máximo de 3 horas antes del transporte al laboratorio afiliado a la UW. Las muestras se procesaron a través de una centrífuga a 3500 rpm durante 10 minutos y el sobrenadante de suero se extrajo y almacenó a 4 °C, antes de transportarlo en hielo seco al laboratorio de los CDC para realizar pruebas serológicas cuantitativas.

Los niveles de anticuerpos anti-S y anti-N se detectaron utilizando los kits Meso Scale Discovery V-PLEX SARS-CoV-2 Panel 2 (IgG), un ensayo serológico altamente sensible para la detección de inmunoglobulina-G (IgG) anti-SARS-CoV-2. ) anticuerpos [17, 18]. Probamos muestras por duplicado para cada objetivo de IgG e informamos los valores promedio como las unidades de anticuerpos de unión estandarizadas por la OMS por mililitro (BAU/mL) [19]. Según la recomendación del fabricante, establecimos umbrales de positividad en 17,66 BAU/mL para anti-S y 11,8 BAU/mL para objetivos anti-N. Estos datos serológicos cuantitativos luego se vincularon con los datos informados en la encuesta de estudiantes.

Clasificamos a los estudiantes como previamente positivos para COVID-19 si (i) en el cuestionario, ellos mismos informaron una prueba previa positiva de COVID-19 fechada antes de su extracción de sangre; o (ii) proporcionaron sueros que resultaron con niveles de IgG anti-S y anti-N por encima de los respectivos umbrales de positividad y no habían informado una prueba COVID-19 positiva o no habían sido vacunados con una vacuna IWV.

Los estudiantes fueron designados como completamente vacunados, reforzados, parcialmente vacunados o no vacunados según la guía de los CDC para adultos sin una condición inmunocomprometida de ≥18 años. Los estudiantes con todas las vacunas fueron aquellos con una fecha de extracción de sangre > 14 días después de recibir la última vacuna contra el COVID-19 en su serie primaria recomendada. Clasificamos a los estudiantes como reforzados si su fecha de extracción de sangre fue ≥7 días después de recibir una dosis de refuerzo de COVID-19 (o cualquier dosis de vacuna recibida después de completar una serie primaria). Los estudiantes parcialmente vacunados eran aquellos con ≥1 dosis de una vacuna COVID-19 que no cumplían con la definición de vacunación completa. Los estudiantes no vacunados eran aquellos que no habían recibido ninguna dosis de la vacuna COVID-19 en el momento de la extracción de sangre. Al categorizar a los estudiantes, tomamos en cuenta el estado inmunocomprometido de un estudiante porque esto aumentó el número de dosis de vacuna recomendadas para completar la serie primaria [20].

Los niveles cuantitativos de IgG para anti-S y anti-N se transformaron a una escala logarítmica (10) y luego se resumieron por tipo de vacuna primaria contra la COVID-19 recibida y estado de refuerzo binario de la COVID-19 (reforzada o no). Los valores de IgG se resumieron utilizando diagramas de dispersión y diagramas de caja. Utilizamos diagramas de caja con muescas para evaluar la significación estadística de las diferencias en los valores medianos de IgG asociados con los perfiles de vacunas, de los cuales excluimos a los estudiantes previamente positivos para COVID-19 [21, 22].

Usamos 2 modelos de regresión lineal de efectos mixtos para estimar la asociación entre anti-S IgG BAU/mL y (i) el tiempo transcurrido desde la recepción de la vacuna final en la serie primaria o (ii) el tiempo transcurrido desde la recepción de la dosis de refuerzo. Estos modelos solo se aplicaron a estudiantes sin antecedentes de pruebas positivas de COVID-19 y aquellos sin ninguna condición de inmunosupresión reportada. El modelo se ajustó adicionalmente para el sexo autoinformado. Debido a que algunos estudiantes participaron tanto en septiembre como en diciembre y contribuyeron con múltiples observaciones que no son independientes, incluimos un efecto aleatorio para el intercepto de regresión basado en el número de identificación del estudiante. Evaluamos visualmente las gráficas de distancia de Cook (residuos estandarizados frente a apalancamiento) para determinar cualquier punto con una influencia desmesurada. Los valores atípicos identificados con exceso de influencia se excluyeron de los cálculos del modelo de regresión, pero aún se presentaron en diagramas de dispersión.

Para evaluar si la plataforma de vacuna primaria (p. ej., mRNA vs IWV) modificó la asociación entre el tiempo y los niveles de anti-S, también ejecutamos los mismos dos modelos anteriores usando un término de interacción entre el tipo de vacuna primaria y el tiempo desde la vacunación. Se utilizaron métodos ANOVA para evaluar el cambio en el ajuste del modelo, con y sin el término de interacción. Se utilizó R (versión 4.1.1) para analizar los datos y generar todas las cifras [23].

Los estudiantes de 18 años o más dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en el proyecto. Para los estudiantes menores de 18 años que estaban interesados en participar, el personal del proyecto obtuvo el consentimiento informado por escrito y, además, recibió el consentimiento informado verbal de al menos uno de los padres o tutores del estudiante. Los estudiantes no fueron compensados por participar en este proyecto. Los estudiantes recibieron resultados serológicos binarios (positivos o negativos) para anticuerpos anti-S y anti-N basados en pruebas serológicas en el Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin antes de que los sueros fueran transportados a los CDC [24, 25]. Los estudiantes también recibieron una guía para interpretar sus resultados. Esta actividad fue revisada por los CDC y se llevó a cabo de conformidad con la ley federal aplicable y la política de los CDC. Nota al pie de página 1

En total, 356 estudiantes participaron en pruebas de serología durante el semestre de otoño de 2021 (Tabla 2). La edad promedio fue de 19,5 años (desviación estándar = 2,0 años). La mayoría de los estudiantes eran mujeres (56,2 %), blancos (55,6 %), no hispanos o latinos (86,5 %) y estudiantes de primer año (59,0 %). Entre los participantes de diciembre, el 25,0 % (43/172) de los participantes procedían de países fuera de los Estados Unidos; los 3 países más comunes fueron China, India y Corea del Sur.

En septiembre, 223 estudiantes proporcionaron muestras de sangre para pruebas serológicas (Tabla 3). En el momento de la extracción de sangre, 206 estudiantes (92,4 %) estaban completamente vacunados, 3 (1,3 %) habían recibido una dosis de refuerzo, 5 (2,2 %) estaban parcialmente vacunados y 12 (5,4 %) no estaban vacunados. La mayoría de los participantes de septiembre habían recibido vacunas de ARNm (30,9% vacuna Pfizer-BioNTech y 23,8% vacuna Moderna); el tercer y cuarto tipo de vacuna más comunes notificados fueron las vacunas IWV, Sinovac y Sinopharm (18,4 % y 13,0 %, respectivamente). Los 3 estudiantes con dosis de refuerzo autoinformadas habían recibido una serie primaria completa de dosis de la vacuna Sinopharm fuera de los Estados Unidos y habían recibido una dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech cuando llegaron al campus de la UW.

En diciembre, se tomaron muestras de sangre de 172 estudiantes, incluidos 39 (22,7%) que también participaron en septiembre. En ese momento de la extracción de sangre, 49 (28,5 %) informaron haber recibido una dosis de refuerzo y 10 (5,8 %) informaron no estar vacunados. Al igual que los participantes de septiembre, las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer-BioNTech fueron las dos series primarias más informadas (41,9 % y 29,1 %, respectivamente).

En septiembre y diciembre, el 17,0% (38/223) y el 25,6% (44/172) de los estudiantes fueron previamente positivos para COVID-19, respectivamente (Tabla 3). En septiembre, 6 estudiantes (3 que recibieron la vacuna Moderna, 2 que recibieron la vacuna Pfizer-BioNTech y 1 estudiante no vacunado) tuvieron niveles positivos de anti-S y anti-N, pero no informaron resultados positivos previos de COVID-19 (6/38, 15,8 %) . Esta proporción de infecciones por COVID-19 no reconocidas fue comparable entre las muestras de diciembre (7/44, 15,9 %); Además de 1 estudiante que también participó en septiembre (receptor de la vacuna Moderna), los estudiantes del 6 de diciembre tuvieron niveles positivos de anti-S y anti-N (2 receptores de la vacuna Moderna y 4 receptores de la vacuna Pfizer-BioNTech) pero no informaron resultados positivos previos de COVID- 19 pruebas.

Entre los estudiantes que solo habían completado una serie primaria y sin una prueba COVID-19 positiva previa, las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech se asociaron con los valores medianos más altos de anti-S IgG (2.83 y 2.78 log [BAU/mL], respectivamente; Fig. 1A, Tabla 4). Los IC del 95 % calculados (muescas del diagrama de caja) indicaron que estos valores medianos de anti-S para los vacunados de Moderna y Pfizer-BioNTech fueron significativamente más altos que los asociados con las vacunas J&J/Janssen, Sinopharm y Sinovac (2,41, 1,66 y 1,95 log [BAU /mL], respectivamente). Los valores medianos de anti-N fueron significativamente más altos entre los receptores de la vacuna IWV que los asociados con las vacunas basadas en ARNm o vector (Fig. 1B, Tabla 4).

Distribución de los niveles de anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2 de muestras de suero (N = 333) recolectadas de una muestra de estudiantes universitarios (N = 306) que solo habían completado una serie primaria de una vacuna COVID-19 o no estaban vacunados - otoño semestre académico 2021, Wisconsin. Fila superior, A: niveles de anticuerpos dirigidos a la proteína espiga del SARS-CoV-2 (anti-S). Fila inferior, B: niveles de anticuerpos dirigidos a la nucleocápside del SARS-CoV-2 (anti-N). Dentro de cada fila, a la izquierda, un gráfico de dispersión (sombreado según el estado anterior de COVID-19) y un gráfico de caja superpuesto muestran los niveles de anticuerpos en unidades de anticuerpos de unión estandarizadas por la OMS por mililitro (BAU/mL), escala log(10). A la derecha, se presentan diagramas de caja con muescas que reflejan los intervalos de confianza del 95 % alrededor del valor de la mediana; estos solo reflejan datos de estudiantes sin antecedentes de COVID-19. Los puntos de datos totales por categoría se incluyen encima de cada grupo de vacunas. Las líneas discontinuas horizontales indican el umbral de positividad del ensayo. Un estudiante (con recibo de la serie primaria de Covaxin) no se presentó

Entre los estudiantes que recibieron una vacuna de ARNm, la distribución de los valores de IgG anti-S fue más condensada entre los tipos de vacunas que entre los estudiantes que solo recibieron la serie primaria (Fig. 2A). Independientemente del tipo de vacuna primaria, recibir una dosis de refuerzo de ARNm aumentó el valor medio de IgG anti-S. Por ejemplo, entre los estudiantes sin una prueba previa de COVID-19 positiva, aquellos que habían recibido Pfizer-BioNTech como serie primaria se asociaron con un valor medio de IgG anti-S que no era significativamente diferente desde el punto de vista estadístico que aquellos que habían recibido una serie primaria de vacunas Sinopharm ( 3,69 frente a 3,31 log [BAU/mL], respectivamente). No existieron diferencias visuales obvias en la mejora del nivel de IgG asociada con los refuerzos de vacunas de ARNm de Moderna o Pfizer-BioNTech. No se observaron diferencias visuales obvias en la mediana de los niveles de anti-N entre los tipos de vacunas después de recibir un refuerzo de ARNm (Fig. 2B).

Distribución de los niveles de anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2 de muestras de suero (N = 51) recolectadas de una muestra de estudiantes universitarios (N = 49) que recibieron una dosis de refuerzo de la vacuna mRNA COVID-19 — semestre académico de otoño de 2021, Wisconsin . Fila superior, A: niveles de anticuerpos dirigidos a la proteína espiga del SARS-CoV-2 (anti-S). Fila inferior, B: niveles de anticuerpos dirigidos a la nucleocápside del SARS-CoV-2 (anti-N). Dentro de cada fila, a la izquierda, un gráfico de dispersión (sombreado según el estado anterior de COVID-19) y un gráfico de caja superpuesto muestran los niveles de anticuerpos en unidades de anticuerpos de unión estandarizadas por la OMS por mililitro (BAU/mL), escala log(10). A la derecha, se presentan diagramas de caja con muescas que reflejan los intervalos de confianza del 95 % alrededor del valor de la mediana; estos solo reflejan datos de estudiantes sin antecedentes de COVID-19. Los puntos de datos totales por categoría se incluyen encima de cada grupo de vacunas. Las líneas discontinuas horizontales indican el umbral de positividad del ensayo. Un estudiante (con recibo de Covaxin primario, refuerzo J&J/Janssen) no se presentó

La diferencia reducida en el nivel de anti-S entre las vacunas también fue evidente cuando el tipo de vacuna primaria se colapsó con el tipo de plataforma de vacuna (p. ej., ARNm frente a IWV frente a basada en vector; Fig. 3). El valor medio de anti-S para los receptores de ARNm reforzado no fue significativamente diferente del de los receptores de IWV reforzados (3,82 frente a 3,27 log [BAU/mL], respectivamente).

Diagramas de caja estratificados que representan la distribución de los niveles de anticuerpos contra picos detectados en 393 muestras de suero clasificadas por historial de inmunización del estudiante en el momento de la extracción de sangre: semestre académico de otoño de 2021, Wisconsin. Los diagramas de caja reflejan los niveles de anticuerpos dirigidos a la proteína de punta del SARS-CoV-2 (anti-S) en unidades de anticuerpos de unión estandarizadas por la OMS por mililitro (BAU/mL), escala logarítmica (10). Se presentan diagramas de caja con muescas, donde el ancho de la muesca indica los IC del 95 % alrededor del valor de la mediana. Las líneas discontinuas horizontales indican el umbral de positividad del ensayo

El modelo de regresión lineal de efectos mixtos ajustado por sexo indicó una asociación negativa entre el tiempo transcurrido desde la vacunación de la serie primaria y la IgG anti-S (Fig. 4A). Un término de interacción entre la plataforma de la vacuna y el tiempo transcurrido desde la vacunación mejoró estadísticamente el ajuste del modelo (χ2 = 14,7; P < 0,001), lo que indica una diferencia estadísticamente significativa entre las vacunas de ARNm y las vacunas IWV (β para el término de interacción = 0,11; IC del 95 % = 0,05 –.17). La disminución de Anti-S a lo largo del tiempo también fue evidente entre los estudiantes potenciados (Fig. 4B), sin embargo, la diferencia en la tasa no fue significativamente diferente entre los estudiantes con recepción primaria de ARNm o IWV. Además, nuestro modelo de regresión sugirió un valor de intercepción similar para los niveles de IgG anti-S asociados con las vacunas de ARNm e IWV, aproximadamente 3,8 log (BAU/mL). Esto se puede interpretar aproximadamente como el nivel de IgG anti-S a los 0 días después de la inyección de refuerzo de ARNm.

Niveles de anticuerpos anti-S IgG y estimaciones del modelo de regresión multivariante de efectos mixtos entre estudiantes universitarios sin antecedentes de COVID-19 o estado inmunocomprometido, enfrentados por recepción de dosis de refuerzo: semestre académico de otoño de 2021, Wisconsin. Los paneles muestran los niveles de anticuerpos dirigidos a la proteína de punta del SARS-CoV-2 (anti-S), en unidades de anticuerpos de unión estandarizadas por la OMS por mililitro (BAU/mL), escala logarítmica (10). Las estimaciones de regresión lineal de efectos mixtos ajustadas por sexo se superponen a los gráficos de dispersión con sombreado que refleja los intervalos de confianza del 95 % para estimar la disminución de anti-S asociada con el tipo de vacuna de la serie primaria (p. ej., ARNm frente a virus completo inactivado o IWV). El panel A muestra los valores de anti-S de los estudiantes que recibieron la serie primaria de vacunas contra el COVID-19 a lo largo de los meses desde la finalización de la serie primaria. El panel B muestra los valores anti-S de los estudiantes que recibieron una dosis de refuerzo de ARNm a lo largo de los meses desde que recibieron la dosis de refuerzo. Los datos atípicos que no se incluyeron en el modelo basado en la distancia de Cook se indican como un punto encuadrado y no se usaron para calcular las líneas de regresión ajustadas.

Los datos de los 39 estudiantes que participaron tanto en septiembre como en diciembre destacaron un aumento de anti-S IgG asociado con el refuerzo (Fig. 5). En total, 10 estudiantes fueron reforzados entre las extracciones de sangre de septiembre y diciembre, todos los cuales experimentaron un aumento en los niveles de IgG anti-S: 5 con un aumento de más de 10 veces (50,0%). De los 19 estudiantes que no recibieron refuerzo y no informaron una prueba COVID-19 positiva entre septiembre y diciembre, 17 (89,5 %) se asociaron con disminuciones en el nivel de anti-S IgG. Otros 4 estudiantes no recibieron refuerzo, pero informaron una prueba COVID-19 positiva entre extracciones de sangre; 2 (50,0%) se asociaron con aumentos en los niveles de anti-S.

Resultados de sueros emparejados para estudiantes que participaron durante los puntos de tiempo de septiembre y diciembre de la investigación: semestre académico de otoño de 2021, Wisconsin. El panel superior muestra los niveles de anticuerpos dirigidos a la proteína espiga del SARS-CoV-2 (anti-S) y el panel inferior muestra los niveles de anticuerpos dirigidos a la proteína de la nucleocápside (anti-N), ambos en unidades de anticuerpos de unión estandarizadas por la OMS por mililitros (BAU/mL), escala logarítmica (10). El mes de extracción de sangre se presenta en el eje x. Los valores de los sueros se clasifican según el historial previo de enfermedad por COVID-19 (forma) y el estado de vacunación (color) en la extracción de sangre. Las líneas discontinuas horizontales indican el umbral de positividad del ensayo

Entre un grupo de estudiantes universitarios, detectamos diferencias significativas en los niveles medianos de IgG anti-S y las tasas de disminución después de completar la serie primaria con varias vacunas COVID-19. Los niveles medios de anti-S fueron aproximadamente 10 veces más altos para los receptores de la vacuna de ARNm de Moderna y Pfizer-BioNTech, en comparación con los receptores de la vacuna Sinopharm o Sinovac (IWV); además, la asociación negativa entre los niveles de anti-S y el tiempo transcurrido desde la finalización de la serie primaria fue significativamente más pronunciada entre los receptores de IWV, en comparación con los estudiantes que recibieron una serie primaria de vacunas de ARNm. Estos hallazgos serológicos respaldan trabajos previos que compararon los resultados serológicos entre tipos de vacunas, lo que demostró que las vacunas de ARNm se asocian consistentemente con una respuesta anti-S IgG más sólida [26,27,28,29].

Más importante aún, entre los receptores de la serie primaria de IWV, una dosis de refuerzo de ARNm aumentó la respuesta de anticuerpos anti-S a niveles comparables con los receptores de la serie primaria de ARNm. En otras palabras, una dosis de refuerzo de ARNm pareció aumentar la IgG anti-S a niveles comparables, independientemente del tipo de serie primaria de vacunas contra la COVID-19. Las dosis de refuerzo de ARNm de COVID-19 podrían considerarse un suplemento importante para las personas a las que se les administran formulaciones sin ARNm.

Una proporción sustancial de estudiantes de la UW informaron haber recibido una serie primaria de COVID-19 al comienzo del semestre de otoño de 2021. Dicho esto, los estudiantes que completaron una serie primaria fuera de los Estados Unidos podrían haber estado menos protegidos que los estudiantes que completaron una serie primaria en los Estados Unidos debido a la disminución de la respuesta de anticuerpos asociada con la vacuna, tanto en lo que respecta a la respuesta inicial como a la disminución con el tiempo. Ciertamente, la protección directa e indirecta que brinda cualquier vacuna contra el COVID-19 es mejor que no vacunarse. Sin embargo, nuestro trabajo encontró una respuesta de anticuerpos significativamente más baja y una asociación negativa más pronunciada entre los niveles de anti-S y el tiempo transcurrido desde la finalización de la serie primaria IWV, en comparación con una serie primaria de ARNm. Por lo tanto, a pesar del estado de vacunación completo, los estudiantes internacionales con recibo de IWV podrían haber tenido un mayor riesgo de infección y transmisión de COVID-19 durante el semestre de otoño de 2021. En la UW, donde los estudiantes internacionales representan aproximadamente el 13,5 % del alumnado [9], el riesgo de COVID-19 se magnificó potencialmente considerando que es más probable que los estudiantes internacionales socialicen con sus compañeros del mismo país [30]. Desde el punto de vista de la equidad de las vacunas, los expertos en salud pública y los encargados de formular políticas que trabajan en poblaciones de personas con vacunas diferenciales deben tener cuidado de reconocer los subgrupos que podrían beneficiarse de una vacunación adicional.

Descubrimos que una dosis de refuerzo de ARNm ayudó a normalizar los niveles de anticuerpos en toda la población estudiantil. No solo encontramos niveles similares de anti-S entre los receptores de la vacuna IWV y mRNA después de una dosis de refuerzo de mRNA, sino que nuestro modelo de regresión de efectos mixtos demostró que las tasas de disminución de anti-S después del refuerzo fueron estadísticamente similares entre IWV y mRNA primario. tipo de serie. Aunque un umbral de protección asociado con un cierto nivel de anti-S IgG sigue sin estar claro [31], la evidencia indica que los niveles de anti-S IgG de los receptores de la serie primaria de Sinopharm o Sinovac caerían por debajo de ese umbral antes que los receptores de la vacuna de la serie primaria de Moderna o Pfizer-BioNTech. . Una diferencia en este tiempo hasta el umbral probablemente sería menos pronunciada entre un grupo de estudiantes reforzado con ARNm.

Aunque no es un ensayo clínico aleatorizado, nuestros hallazgos del mundo real se suman a un creciente cuerpo de evidencia que respalda el uso de refuerzo heterólogo (o refuerzo con un tipo de vacuna COVID-19 diferente al del tipo de vacuna de la serie primaria). En los Estados Unidos, los investigadores que consideraron solo las combinaciones de vacunas J&J/Janssen, Moderna y Pfizer-BioNTech encontraron una inmunogenicidad resultante del refuerzo heterólogo comparable, o incluso más sólida, que la del refuerzo homólogo [32,33,34]. Se ha demostrado específicamente que un régimen potenciador de inactivación a ARNm (similar a muchos estudiantes en nuestro proyecto) es seguro y, como señalan Zuo et al., un régimen que "aumenta considerablemente" la respuesta inmunitaria [35, 36] . Entre los receptores de Sinovac en un gran estudio observacional en Chile, aunque las dosis de refuerzo tanto homólogas como heterólogas dieron como resultado una fuerte protección contra los resultados de COVID-19 (incluso contra COVID-19 sintomático, cuidados intensivos y muerte), aquellos que recibieron refuerzo con Pfizer-BioNTech se asociaron con una efectividad de la vacuna significativamente mayor, en comparación con aquellos que recibieron refuerzo con Sinovac (efectividad ajustada de la vacuna contra el COVID-19 sintomático = 96,5 % y 78,8 %, respectivamente; P < 0,05) [37]. No pudimos evaluar el refuerzo homólogo con IWV; Dada la orientación de salud pública de EE. UU. [38], ningún estudiante tenía la opción de recibir refuerzos con Sinovac o Sinopharm.

Teniendo en cuenta estos y otros datos, las pautas de los CDC permiten una estrategia de dosis de refuerzo "mix-and-match" para las vacunas Pfizer y Moderna COVID-19; se recomienda el uso de la vacuna J&J/Janssen COVID-19 en ciertas situaciones limitadas [38]. La guía de refuerzo de los CDC también aborda la vacunación de personas que recibieron ≥1 vacunas contra el COVID-19 fuera de los Estados Unidos, aunque en un apéndice en línea [39]. Es importante promover la información contenida en este tipo de orientación, especialmente en poblaciones como la de nuestra investigación con una amplia gama de nacionalidades. Esto probablemente se aplica a numerosos campus universitarios de EE. UU. En términos más generales, este tipo de política también se aplicaría a cualquier población con residentes que hayan sido vacunados contra el COVID-19 fuera de los Estados Unidos (por ejemplo, titulares de visas de trabajo, trabajadores migrantes, refugiados o asilados).

Los resultados de este análisis están sujetos a al menos 4 limitaciones metodológicas. Por un lado, el nivel de anticuerpos IgG asociado con la protección contra los resultados de COVID-19 sigue sin estar claro [27, 40,41,42,43]. En parte, esto se debe a que la protección contra la COVID-19 está asociada con otras respuestas inmunológicas además de las IgG anti-S y anti-N, como la inmunidad mediada por células. Esto también se debe a la gran cantidad de ensayos serológicos disponibles comercialmente que limitan la comparabilidad de los estudios serológicos [44, 45]. Nuestros resultados siguieron la guía de la OMS e informaron nuestros hallazgos en la unidad estandarizada (BAU/mL) para los niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2; sin embargo, como encontraron Perkmann et al, el uso de BAU/mL podría no superar las diferencias sistemáticas entre los muchos ensayos anti-SARS-CoV-2 disponibles [46]. En segundo lugar, la interpretación de los resultados de nuestro ensayo también se ve cuestionada por el hecho de que esta fue una investigación que utilizó datos del mundo real entre una muestra de conveniencia de estudiantes, lo que limita la generalización. Esto también significó que los números pequeños obstaculizaron nuestra capacidad para evaluar con confianza los niveles de anticuerpos entre grupos de series de vacunas específicas (p. ej., solo un estudiante había recibido un refuerzo de ARNm primario más Sinovac). En tercer lugar, confiamos en la información autoinformada, que podría subestimar la cantidad real de casos anteriores de COVID-19 en nuestra población de participantes. La infección previa influiría en los niveles de IgG anti-S y anti-N observados entre los participantes; mientras que pudimos identificar un número limitado de estudiantes con infección previa no reconocida, por razones serológicas (Tabla 1) solo pudimos corregir la infección previa desconocida entre los receptores de vacunas de ARNm o basadas en vectores. En cuarto lugar, estos resultados reflejan un período en el que Delta era la cepa variante circulante dominante en Wisconsin. No está claro cómo las futuras mutaciones en el virus SARS-CoV-2 afectarán la unión de IgG a los antígenos mutados [47]. Por lo tanto, no podemos decir si el aumento de anticuerpos asociado con la infección que observamos seguirá siendo el mismo a medida que el virus SARS-CoV-2 continúe mutando y surjan nuevas variantes. La aparición de variantes también complica cualquier discusión sobre los correlatos de protección y en qué medida un determinado nivel de anticuerpos protege a un individuo de un resultado determinado de COVID-19. Por lo tanto, el aumento asociado de anti-S IgG después de una dosis de refuerzo de ARNm, y el beneficio de hacerlo entre las personas vacunadas con IWV, podría ofrecer una protección diferente a medida que surjan nuevas variantes.

En general, nuestro estudio ofrece más datos que sugieren que los tipos de vacunas IWV dan como resultado una respuesta inmunitaria más baja y una disminución más rápida con el tiempo, en comparación con las vacunas de ARNm. Los estudiantes internacionales componen un subgrupo de población de EE. UU. que podría tener un mayor riesgo de infección y transmisión del SARS-CoV-2 debido a los niveles más bajos de anticuerpos debido al tipo de vacunas recibidas. Nuestros hallazgos evidencian una forma de proteger mejor a dicho subgrupo y, de hecho, a todos los residentes de EE. UU. que solo recibieron una serie primaria de IWV. Es decir, el refuerzo de la vacuna heteróloga con dosis de ARNm podría mejorar significativamente los niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 entre las personas que recibieron las vacunas COVID-19 IWV fuera de los Estados Unidos.

Los conjuntos de datos utilizados y analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Se determinó que la actividad cumplía con los requisitos de vigilancia de la salud pública como se define en 45 CFR 46.102(l)(2)Esta actividad fue revisada por los CDC y se llevó a cabo de conformidad con la ley federal aplicable y la política de los CDC.§§ Consulte, por ejemplo, 45 CFR parte 46.102 (l)(2), 21 CFR parte 56; 42 USC §241(d); 5 USC §552a; 44 USC §3501 y siguientes.

Véase, por ejemplo, 45 CFR parte 46.102(l)(2), 21 CFR parte 56; 42 USC §241(d); 5 USC §552a; 44 USC §3501 y siguientes.

Organización Mundial de la Salud

Virus completo inactivado

Universidad de Wisconsin-Madison

Unidades de anticuerpos de unión por mililitro

Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.

Anti-pico

Anti-nucleocápside

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Descargar referencias

No aplica.

Los hallazgos y conclusiones de este manuscrito son de los autores y no representan necesariamente la posición oficial de los CDC.

Este trabajo fue parte de una investigación de salud pública y fue financiado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.

Servicio de Inteligencia Epidémica, CDC, Atlanta, Georgia, 30329, EE. UU.

Peter M. DeJonge, Anastasia S. Lambrou, Hannah E. Segaloff y Jasmine Y. Nakayama

Departamento de Servicios de Salud de Wisconsin, División de Salud Pública, Madison, Wisconsin, 53703, EE. UU.

Peter M. DeJonge, Hannah E. Segaloff y Ryan Westergaard

Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin, Madison, Wisconsin, 53703, EE. UU.

Allen Bateman y Alana Sterkel

Servicios de Salud Universitarios, Universidad de Wisconsin – Madison, Madison, Wisconsin, 53703, EE. UU.

Carol Griggs, Jake Baggott y Patrick Kelly

Equipo de respuesta de CDC COVID-19, Atlanta, Georgia, 30329, EE. UU.

Natalie Thornburg, Monica Epperson, Rodel Desamu-Thorpe, Glen Abedi, Christopher H. Hsu, Jasmine Y. Nakayama, Jasmine Ruffin, Darlene Turner-Harper, Almea Matanock, Olivia Almendares, Melissa Whaley, Ayan Chakrabarti, Kyle DeGruy, Michele Daly, Jacqueline E. Tate y Hannah L. Kirking

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PMD dirigió el trabajo de campo de serología, reclutó participantes, limpió los datos de análisis, redactó y revisó el manuscrito presentado. ASL, HES, RDT, GA, CHH, JYN, JR, RTG, AM, OA participaron en el trabajo de campo de serología, reclutaron participantes, trabajaron como parte del equipo de flebotomía y editaron el manuscrito final. AB, MW, AC, AS, KD, MD coordinaron los análisis en el laboratorio estatal, realizaron extracciones de ARN viral, mantuvieron y enviaron las muestras a los CDC y editaron el manuscrito final. CG, JB y PK sirvieron como enlaces universitarios, ayudaron con la preparación del trabajo de campo, ayudaron a reclutar participantes y editaron el manuscrito final. NT y ME proporcionaron experiencia de laboratorio, coordinaron la transferencia de muestras del estado a los CDC, realizaron pruebas serológicas de MSD y editaron el manuscrito final. JET y HLK conceptualizaron el proyecto inicial, coordinaron las implementaciones de trabajo de campo, proporcionaron conocimientos expertos en serología de COVID-19 y revisaron y revisaron el manuscrito final. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Peter M. DeJonge.

Los estudiantes mayores de 18 años dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en el proyecto. Para los estudiantes menores de 18 años que estaban interesados en participar, el personal del proyecto obtuvo el consentimiento informado por escrito y, además, recibió el consentimiento informado verbal de al menos uno de los padres o tutores del estudiante.

Este trabajo fue revisado y aprobado por las juntas de revisión ética de la Universidad de Wisconsin-Madison, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y el Departamento de Servicios de Salud de Wisconsin, y se determinó que no es una investigación como vigilancia de la salud pública y se llevó a cabo de manera consistente. con la ley federal aplicable y la política de los CDC. Nota al pie 2 Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas y regulaciones pertinentes.

Los estudiantes no fueron compensados por participar en este proyecto. Los estudiantes recibieron resultados serológicos binarios (positivos o negativos) para anticuerpos anti-S y anti-N basados en pruebas serológicas en el Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin antes de que los sueros fueran transportados a los CDC. Los estudiantes también recibieron una guía para interpretar sus resultados.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Notas al pie Los hallazgos preliminares de esta investigación serológica se presentaron en la Conferencia del Servicio Nacional de Inteligencia Epidémica de 2022 en Atlanta, Georgia, el 3 de mayo de 2022 (Sesión F.3: Beneficios de la vacunación contra el COVID-19). HE Segaloff ya no está afiliado al Servicio de Inteligencia Epidémica de los CDC y ahora se desempeña como oficial de campo de epidemiología profesional de los CDC en el Departamento de Servicios de Salud de Wisconsin. JY Nakayama ya no está afiliado al Servicio de Inteligencia Epidémica de los CDC y ahora trabaja en la División de Nutrición, Actividad Física y Obesidad de los CDC.

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Reimpresiones y permisos

DeJonge, PM, Lambrou, AS, Segaloff, HE et al. Evaluación de los niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 entre estudiantes universitarios vacunados con diferentes dosis primarias y de refuerzo de COVID-19: otoño de 2021, Wisconsin. BMC Infect Dis 23, 374 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08332-7

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Recibido: 23 enero 2023

Aceptado: 16 mayo 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08332-7

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